新发现的基因突变可能增加卢伽雷氏症的风险

2021年7月1日下午5:30

作者:Doug Dollemore


渐冻人症研究人员林恩·乔德和克里斯蒂·拉塞尔在楼梯上
犹他大学健康研究人员Lynn Jorde(左)和Kristi Russell表示,新检测到的基因突变可能会增加一个人患ALS的风险。万博APP官网平台图片来源:Dave Titensor

在他效力于纽约洋基队的17年职业生涯中,卢·格里格以其出色的击球手和在棒球场上的持久性而闻名,这使他获得了“铁马”的绰号。然后,神秘的是,在1938年,他的铁身体开始生锈。他不能像以前那样跑动、击球或守位。当医生最终诊断出他的病情时,消息令人震惊。

Gehrig患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS),这是一种罕见的进行性神经退行性疾病,会影响大脑和脊髓中的神经细胞。渐冻症患者逐渐失去控制肌肉运动的能力。最终,这种现在常被称为卢伽雷氏症的疾病会导致完全瘫痪和死亡。那时和现在一样,没有治愈方法。

格里格37岁去世后的80年里,科学家们一直在试图解开这种疾病的病因,并开发出更好的治疗方法。

最新的进展是,犹万博APP官网平台他大学卫生学院研究人员已经检测到一组基因突变,似乎会增加一个人患ALS的风险。他们说基因突变的发现TP73这种基因可以帮助科学家开发新的疗法来减缓甚至停止疾病的发展。

“这真的是一个新的发现,它表明了一个非常不同的途径,至少在一些ALS病例的发病之前没有被探索过,”他说Lynn Jorde博士椅子上的人类遗传学系她是该研究的资深作者。“从科学的角度来看,它将为我们提供一个更完整的画面,让我们了解ALS到底出了什么问题,并扩大我们对如何减轻其破坏性后果的认识。”

这项研究发表在神经学美国神经学学会的医学杂志

“从科学的角度来看,它将为我们提供一个更完整的画面,让我们了解ALS到底出了什么问题,并扩大我们对如何减轻其破坏性后果的认识。”

大约85%的ALS病例是散发的,这意味着患者的家族中没有人有这种疾病的病史。然而,研究人员怀疑,高达61%的散发性肌萎缩性侧索硬化症病例受到遗传因素的影响。但检测这些因素一直具有挑战性。

“在过去,很难确定引起als的基因,因为直到最近测序技术才先进到足以对许多患者进行可行的测序,”他说Kristi l .罗素她是哈佛大学健康学院的研究生研究助理,也是这项研究的主要作者。“此外,单个患者的许多突变可能被认为是有害的,因此必须在动物模型或细胞培养中测试候选突变,这是一个非常耗时的过程。”

在这项研究中,Jorde、Russell和同事们分析了87名散发性肌萎缩性侧索硬化症患者提供的血液样本,这些患者在U of U Health接受治疗。他们利用一种叫做外显子组测序的技术,将目标对准基因中的蛋白质编码区域,发现了五名基因中有罕见的有害突变的人TP73基因在细胞凋亡或程序性死亡中起着关键作用。然后,研究人员研究了来自其他2900名零星ALS患者的数据犹他州遗产1K项目和ALSdb队列。在这些组中,他们发现了24种不同的、罕见的蛋白质编码变体TP73

当研究人员对324名没有患肌萎缩性侧索硬化症的人进行类似分析时,患者的基因突变TP73没有礼物。

在随后的实验室研究中,敲昏或致残TP73在某种程度上,斑马鱼的神经细胞发育受到了损害,这与肌萎缩侧索硬化症的情况类似。和肌萎缩侧索硬化症患者一样,斑马鱼的运动神经元更少,轴突更短,轴突是将电脉冲从神经元传输到肌肉细胞的神经纤维。这种缩短可能会阻碍轴突传输脉冲的能力。较短的轴突传递这些脉冲的效率要低得多。

在他们的实验中,研究人员还发现了突变的证据TP73通常会抑制运动神经元的凋亡,但它没有正常工作。因此,他们怀疑细胞凋亡更有可能发生。

“看来那个变种人TP73破坏细胞凋亡,导致更多神经元死亡,”Russell说。“许多生物途径与渐冻人症的进展有关,但我们的研究强调了细胞凋亡在渐冻人症病理中的作用尚未得到充分认识。细胞凋亡有可能成为治疗药物筛选的新焦点或靶点。”


Doug Dollemore

doug.dollemore@hsc.utah.edu

研究新闻肌萎缩性侧索硬化症基因组学神经科学