从分子到人类:基因发现导致ALS的下一代实验治疗

2020年9月2日12:00 PM

作者:朱莉·基弗


斯特凡·普尔斯特,医学博士
医学博士斯特凡·普尔斯特的实验室在一种罕见疾病共济失调上的发现,为另一种毁灭性的神经疾病ALS带来了潜在的治疗方法。图片来源:Charlie Ehlert。

经过超过25年的酝酿,科学发现由Stefan Pulst医学博士,医学博士他的研究团队已经达到了进入人体临床试验的里程碑,他们对肌萎缩性侧索硬化症(ALS)进行了独特的治疗。的实验药物这是一种新的下一代治疗方法,可以解决疾病的根本原因——遗传密码——和有成功的希望缓解以前无法治愈的疾病。

对于肌萎缩性侧索硬化症(渐冻症)来说,这是令人鼓舞的一步。渐冻症是一种神经系统细胞功能迅速进行性丧失的疾病。如今,患者在确诊后的平均预期寿命只有两到五年,而且没有任何药物可以减缓或阻止这种疾病。

“这是一个翻天覆地的变化,”普尔斯特说。“这是针对所有类型的ALS(遗传性和散发性)的第一种化合物。我们希望在10年内,我们可以像今天谈论癌症靶向治疗一样谈论这个问题。”

2型脊髓小脑性共济失调患者的MRI显示小脑(脑底)和脑干萎缩。
MRI显示2型脊髓小脑性共济失调患者小脑和脑干萎缩。

在20世纪90年代,普尔斯特不可能知道,与一个患有不同神经系统疾病——共济失调——的家庭会面,将为ALS的新型试验疗法开辟一条道路。在从一位医学同事那里得知这个家庭后,普尔斯特从他担任神经病学主席的洛杉矶雪松西奈医疗中心飞往纽约北部,对家庭成员进行检查,并收集样本进行分析。这次邂逅引发了长达五年的研究,最终发现了一种基因的变化,ataxin-2这导致了他们的“家族诅咒”,现在被称为脊髓小脑性共济失调2型。同样的基因状况也被发现在不相关的家庭世界各地。

十年后,普尔斯特搬到U of U Health担任神经病学系主任,在那里他致力于研究,以深入了解疾病过程中身体出现的问题。和他的亲密合作者Daniel Scoles博士他开发了一种类似共济失调的小鼠,为研究提供了一种手段基因而且生化途径随着时间的推移会被扰动。疾病模型还发挥了第二个关键作用:因为它表达了突变的人类共济失调蛋白-2基因,它成为了测试基因靶向疗法的工具。

这是一个翻天覆地的变化……我们希望10年后我们能像今天的癌症靶向治疗一样讨论这个问题。

斯特凡·普尔斯特,医学博士
斯特凡·普尔斯特,医学博士,丹尼尔·斯科尔斯博士
医学博士斯特凡·普尔斯特和丹尼尔·斯科尔斯博士的研究表明,一种先进的疗法可以逆转动物的als样疾病。

Pulst和Scoles与Ionis制药公司合作,寻求一种新的治疗方法,开始显示出对其他神经退行性疾病的希望。他们证明了一种被称为反义的药物,减少了共济失调-2基因的表达,减缓了动物共济失调样疾病的进展。小鼠在平衡和协调测试中表现更好,并在细胞水平上显示出恢复的迹象。反义药物是一种化学合成的dna样分子,靶向ataxin-2 mRNA,导致其破坏。

在一个惊人的发现中,第二项研究一种类似的抗共济失调素-2反义药物也改善了患有als样疾病的小鼠的健康状况。在这种情况下,这种影响是间接的,减少了已知与导致ALS有关的另一种蛋白质的有毒结块。这种治疗极大地延长了渐冻症小鼠的寿命。

Sharan Paul博士和Warunee Dansithong博士
这些临床试验是建立在数十年研究基础上的里程碑。图为普尔斯特实验室的成员,Sharan Paul博士和Warunee Dansithong博士。

Pulst解释说:“这是一个概念证明,这些化合物可以成为神经退行性疾病新疗法的基础,到目前为止,神经退行性疾病在很大程度上是不可理解的。”

美国国立卫生研究院, Pulst, Scoles和Ionis制药公司进一步改进了治疗方法,发现了一种在动物实验中表现良好的反义药物,具有无与伦比的安全性和有效性。基于这些结果,美国食品和药物管理局批准了人体试验。第一阶段临床安全性试验BIIB105是由Biogen赞助的,并于9月2日开始招收患者。

“我的一位教授告诉我,很少有人能在科学领域做出有意义的改变,”斯科尔斯说。“但我们从未停止尝试。希望这种药物能带来显著的改变。”

图片来源(除了MRI图像):Charlie Ehlert。

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